Indolente non-hodgkinlymfomen - nieuwe ontwikkelingen

 

Er wordt veel onderzoek gedaan naar een meer gerichte behandeling van lymfoom in het algemeen en folliculair lymfoom in het bijzonder. Wetenschappelijk onderzoek maakt steeds beter duidelijk hoe folliculair lymfoom op cellulair en moleculair niveau ontstaat. Met dat inzicht worden nieuwe geneesmiddelen ontwikkeld. 

De rol van BCL2 en remmers daarvan

In bijna alle gevallen van folliculair lymfoom wordt dezelfde genetische afwijking gevonden: de translocatie t(14;18). Dat betekent dat er een uitwisseling plaatsvond in de tumorcellen tussen chromosoom 14 en 18. Hierdoor komt het eiwit BCL2 verhoogd tot expressie in de tumorcellen. Daardoor gaan deze cellen minder makkelijk dood. Inmiddels zijn remmers van dit eiwit ontwikkeld, zoals venetoclax. Daar zijn al studies mee gedaan. Bij een fase-2-studie bleek 40% van de patiënten respons te vertonen na behandeling met venetoclax. Omdat BCL2-expressie zo kenmerkend verhoogd is bij folliculair lymfoom, waren de verwachtingen eigenlijk hoger. Nu wordt onderzocht wat de werking van venetoclax is in combinatie met andere middelen.

EZH2-remmers

De t(14;18) translocatie is weliswaar kenmerkend voor het folliculair lymfoom, het is zelden de enige genetische afwijking. Er worden ook vaak mutaties (kleine veranderingen) gezien in de KMT2D (MLL2)-, CREBBP- en EZH2-genen. Deze genen zijn vooral betrokken bij de verandering van het DNA en daardoor beïnvloeden deze andere genen die belangrijk zijn voor de groei en deling van tumorcellen. Meer begrip op moleculair niveau schept ook nieuwe mogelijkheden voor therapie. Er wordt al een EZH2-remmer getest bij patiënten met lymfomen. Daarnaast is er een nieuwe voorspellende index ontwikkeld, de m7-FLIPI-score. Hierin weegt het hebben van een EZH2-mutatie mee. Met deze index is beter te voorspellen welke patiënten een langdurige overleving zullen hebben. De test moet zijn waarde in de dagelijkse praktijk nog bewijzen en is nog niet beschikbaar voor de patiëntenzorg. Overigens hebben patiënten met EZH2-mutaties een betere prognose dan patiënten waarbij deze mutatie niet wordt aangetoond. 

Lenalidomide

Een heel andere behandelmogelijkheid is die met lenalidomide, beter bekend van de behandeling van multipel myeloom. Dit medicijn wordt in studieverband onderzocht. Het gaat uit van veranderingen in de omgeving van de tumorcellen die ervoor zorgen dat de tumorcellen kunnen blijven groeien. Lenalidomide grijpt in op de interactie van de tumorcellen met hun omgeving en haalt de activerende signalen weg. Daarnaast activeert het de eigen afweer tegen de tumorcellen.
In Nederland, Duitsland en het Verenigd Koninkrijk loopt de HOVON-110-studie bij patiënten bij wie het folliculair lymfoom is teruggekomen, waarbij patiënten óf lenalidomide en rituximab krijgen óf lenalidomide, rituximab én bendamustine. In Nederland doen dertig ziekenhuizen mee aan deze studie en andere ziekenhuizen kunnen patiënten verwijzen voor deze studie.

Gentherapie

In de nabije toekomst zullen er ook studies bij het folliculair lymfoom komen met een compleet nieuw type behandeling, namelijk CAR-T-cellen (chimere antigeenreceptor T-cellen). Hierbij worden eigen afweercellen van de patiënt in het laboratorium gekweekt, waarna ze voorzien worden van een soort antenne waarmee ze de lymfoomcellen kunnen herkennen en vervolgens vernietigen. Deze behandeling heeft wel wat voeten in aarde omdat het om een vorm van gentherapie gaat (de afweercellen worden genetisch veranderd). Hier is een ingewikkelde goedkeuringsprocedure voor nodig. Patiënten kunnen bovendien ernstige bijwerkingen krijgen zoals hoge koorts en lage bloeddruk, of neurologische verschijnselen. De behandeling blijft voorlopig gereserveerd voor patiënten met weinig andere behandelmogelijkheden. De eerste klinische resultaten zijn echter bemoedigend. Op de lange termijn kan een behandeling met CAR-T-cellen misschien een stamceltransplantatie vervangen.

Anti-CD20

Tot slot zijn er aanwijzingen dat tweede generatie anti-CD20-antistoffen zoals obinutuzumab effectief zijn bij folliculair lymfoom als de ziekte niet meer reageert op rituximab. Het middel is inmiddels hiervoor geregistreerd.

Nieuwe richtlijn

De vele ontwikkelingen in het vakgebied hebben aanleiding gegeven tot een herziening van de HOVON-richtlijn voor behandeling van patiënten met folliculair lymfoom.