CML Horizons 2022

De lezingen, presentaties en discussies worden binnenkort geplaatst op de geheel vernieuwde website van CMLadvocates.net: 

Hieronder volgt een samenvatting van de belangrijkste aspecten: 

Algemeen 

15-20 procent van alle vormen van leukemie is CML (chronische myeloïde leukemie). Dit betekent wereldwijd een aantal van 2.000.000 CML-patiënten waarvan 80 procent (misschien nog wel meer!) onder therapie van tyrosinekinaseremmers (TKI’s) blijft.  

Treatment Free Remission (TFR) wil zeggen dat je een stabiele diepe moleculaire respons houdt zonder het gebruik van tyrosinekinaseremmers. De grootste uitdaging voor de toekomst is dan ook om de TKI’s zo in te zetten dat het voor meer mensen mogelijk wordt om te stoppen. Asciminib als monotherapie of asciminib in combinatie met andere TKI’s zou daarbij misschien een grote rol kunnen gaan spelen. 

Nieuwe medicijnen/studies  

OPTIC-studie 
In de studie (PACE) werd de dosis van 45 mg ponatinib onderzocht. Hieruit bleek dat patiënten bloedklontertjes ontwikkelden. Daarom is in de OPTIC-studie dosisverlaging van ponatinib onderzocht om de baten/risico's van ponatinib bij patiënten met een resistente chronisch fase CML te optimaliseren. Conclusies: Bij patiënten zonder een T315I-mutatie kan de startdosis veilig van 45 mg verlaagd worden tot 15 mg bij het bereiken van ≤1% BCR-ABL1 (optimale baten/risico-dosering). Patiënten met T315I hebben een grotere kans om de respons te verliezen na dosisverlaging. Met deze nieuwe behandelwijze kan een maximale respons worden verkregen terwijl de toxiciteit wordt geminimaliseerd. Bloedklontertjes kwamen bij verlaging tot 15 mg veel minder voor. 

Vodobatinib (K0706) – 3e generatie TKI  
Een fase 1 onderzoek is afgerond. De 31 personen die deelnamen, hadden reeds 3-4 andere TKI’s gebruikt met onvoldoende resultaat. Deze TKI werkt tegen allerlei mutanten, maar niet tegen de mutant T315I. De resultaten lijken veelbelovend.     

ELVN001 fase 1 studie 
In Frankrijk, Duitsland, Spanje en binnenkort ook Nederland worden patiënten gezocht voor onderzoek. De verwachtingen van dit medicijn zijn een goede verdraagzaamheid en het bereiken van een diepe moleculaire respons bij patiënten met en zonder de mutatie T315I. Belangrijk is dat ELVN-001 is ontworpen zodat het alleen het BCR-ABL eiwit remt en niet andere eiwitten die wel door andere conventionele TKIs worden geremd. Dat zou de verdraagbaarheid moeten doen toenemen en het middel beter geschikt maken voor patiënten met andere bijkomende ziekten, zoals bijvoorbeeld hart- en vaataandoeningen of diabetes. Verder is ELVN-001 is ook actief tegen de T315I-mutatie, de meest voorkomende BCR-ABL-mutatie, die resistentie veroorzaakt tegen bijna alle beschikbare  TKI’s (m.u.v. ponatinib). 

Olverembatinib (HQ1351) 
De resultaten van een fase-1 onderzoek wijst uit dat dit middel goed verdragen wordt en zich met name richt zich de T315I-mutant.  Bijwerkingen zijn er echter ook. Huidverkleuringen, hypertriglyceridemie (verhoging van vet in het bloed met als mogelijk gevolg een hoger risico op hart- en vaatziektes), proteïnurie (eiwit in de urine) en ernstige trombocytopenie (te weinig bloedplaatjes). 

Radotinib  
Dit is een vierde 2de generatie TKI, afgeleid van ponatinib met als extra aandachtsgebied het voorkomen van hartproblemen. Wordt met name ingezet bij mutaties, maar niet bij de T315I-mutatie. 

Wil je weten welke clinical trials er lopen zijn voor CML? Kijk voor een overzicht hier. 

TFR (Treatment Free Remission)  

Stoppen blijkt voor velen een grote wens. In tegenstelling tot wat velen misschien denken, begint stoppen bij starten. Helaas is het zo dat na ca. 26 onderzoeken onder ruim drieduizend mensen men nog niet weet wat de precieze oorzaak is waarom sommige mensen wel succesvol kunnen stoppen en anderen helaas niet. 

Wat weet men wel over stoppen met TKI?  

• Hoe beter de therapietrouw hoe minder kans op mutaties 
• Waardes mogen schommelen maar je mag de MMR niet verliezen 
• Diagnostische score bij diagnose. Hoe gunstiger deze score hoe hoger de slaagkans van een stoppoging, maar dit blijkt niet uit alle onderzoeken 
• Ieder extra jaar TKI verhoogt de kans op succes met 16%. 
• Om MMR (major moleculair response) te verankeren/versterken waardoor CML-ers op den duur betere kans hebben om te stoppen met medicatie, wordt er veel onderzoek gedaan naar de combinatie van verschillende TKI’s met asciminib 
• Een stoppoging wordt afgeraden als jouw ziekte in de acceleratiefase is geweest. 
• Na stoppen met imatinib kun je gevoeliger zijn voor het ontstaan van diabetes en kan het cholesterolgehalte in het bloed wat stijgen 
• Eenmaal gestopt blijkt dat schommelingen in het BCR/ABL heel normaal zijn en niet hoeven te betekenen dat de waarde steeds verder stijgt. Je arts zal daarom besluiten je waardes nog even aan te zien en zal je paslaten herstarten met medicatie als de BCR-ABL-waarde boven 0,1% zou stijgen. Dit kan voor de patiënt een spannende tijd zijn, maar daarbij is het belangrijk te beseffen dat na ongeveer een jaar de kans op alsnog moeten hervatten heel klein is.  

Zwangerschap 

Een bijzondere omstandigheid waarin TFR een belangrijk doel kan worden, is zwangerschap. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die in aanmerking komen voor een TFR-poging, kunnen de TKI-behandeling veilig staken vóór de conceptie of zodra een zwangerschap wordt ontdekt. Echter, bij verlies van MMR zal hervatten van behandeling nodig zijn.  

Het potentiële risico voor de ongeboren baby en progressie van de ziekte van de moeder moet zorgvuldig op individuele basis worden beoordeeld.  

Uit onderzoek blijkt dat de geboren kinderen van vrouwen die imatinib tijdens de zwangerschap (meestal onbedoeld) hebben geslikt vaak en soms ernstige afwijkingen hebben. Waarschijnlijk is het het meest gevaarlijk als de foetus in de eerste 12 weken wordt blootgesteld aan Imatinib, omdat dan de vorming van alle organen plaats vindt. Het risico is waarschijnlijk kleiner als er voorbij deze 12 weken imatinib door de moeder wordt ingenomen. Ook dasatinib en nilotinib kunnen bij de ongeboren baby komen dus ook deze TKI’s worden sterk afgeraden. Bij hoge uitzondering zou imatinib vanaf de vierde zwangerschapsmaand gebruikt kunnen worden. Het lichaamseigen interferon kan wel veilig worden gebruikt mocht de respons na het stoppen van de TKI verminderen.  

Een zwangerschapswens bij jonge vrouwen met CML is vanzelfsprekend, maar is soms lastig uitvoerbaar. Vooral bij patiënten met een gevorderde ziekte, na meerdere behandelingslijnen, of als de vrouw niet voldoet aan de criteria om te kunnen stoppen. In dat geval zou stopzetting van de TKI bij deze patiënten snel kunnen leiden tot toename van de ziekteactiviteit.  

Voor mannelijke patiënten is geen verband gevonden tussen TKI-therapie en aangeboren afwijkingen, zodat zij de behandeling niet hoeven te staken. Sommige artsen adviseren mannelijke patiënten die TKIs slikken een condoom te gebruiken wanneer zijn seks hebben met een zwangere vrouw omdat er een hele kleine hoeveelheid TKI in het sperma terecht kan komen, dat vervolgens in het bloed van de vrouw kan komen. Of dit werkelijk een risico op aangeboren afwijkingen zou kunnen geven is onduidelijk. 

Is jouw kindje geboren en slik je (weer) een TKI, dan wordt borstvoeding afgeraden. 

In de nieuwe ELN-richtlijnen van najaar 2023 zal een extra hoofdstuk aan zwangerschap gewijd worden. 

Bijwerkingen 

Bijwerkingen blijven een van de grootste zorgenkinderen. Er wordt steeds meer aandacht besteed aan de balans tussen een effectieve TKI en de bijwerkingen. In de nieuwe studies is er meer aandacht voor de bijwerkingen en worden er metingen gedaan naar de kwaliteit van leven.  

CML advocates.net 

Op de nieuwe website van CML-advocates.net vind je uitleg over CML, informatie over de laatste ontwikkelingen en de richtlijnen. Informatie over en gebruik van de nieuwe CML-app, je leest en ziet er verhalen en foto’s over Wereld CML-dag (22 september) en het ‘Horizons’ congres. Je vindt deze website hier.  

Tekst: Monique Wienen 2022-10-30 
Geverifieerd: Dr. Jeroen Janssen (Internist-hematoloog Radboud UMC)