Chronische lymfatische leukemie (CLL)

In het beenmerg worden de verschillende bestanddelen van bloed aangemaakt, zoals rode bloedcellen, bloedplaatjes en allerlei soorten witte bloedcellen, waaronder lymfocyten. Die verschillende bloedcellen hebben verschillende taken om ons lichaam gezond te houden. Lymfocyten zijn afweercellen en bevinden zich in bloed, beenmerg, lymfklieren en in de milt en lever. Daar hebben ze als taak het lichaam te beschermen tegen ziekteverwekkers zoals virussen.

Komt CLL vaak voor?

Chronische lymfatische leukemie is de meest voorkomende vorm van leukemie in de westerse wereld. Met ruim negenhonderd nieuwe patiënten per jaar is het nog steeds een zeldzame aandoening. De ziekte komt vooral voor bij oudere mensen, vaker bij mannen dan bij vrouwen.

Risicofactoren voor CLL

Er is niet veel bekend over de risicofactoren voor CLL. Er lijkt geen verband te zijn met roken, drinken of andere ongezonde gewoontes. Of er erfelijke oorzaken zijn, is ook nog onduidelijk. Soms komt CLL in bepaalde families wat vaker voor en dat doet vermoeden dat erfelijkheid misschien een rol speelt. Maar daar is lang nog geen zekerheid over. Hier wordt verder onderzoek naar gedaan. In ieder geval wordt CLL niet direct van ouders op kinderen overgedragen.

CLL/SLL

SLL, small lymphocytic lymphoma (kleincellig lymfocytair lymfoom) is dezelfde aandoening als CLL. Het verschil is dat bij CLL de lymfocyten vooral in het bloed worden aangetroffen, en bij SLL bijna allemaal in (opgezette) lymfklieren en de (vergrote) milt. Daarom worden deze aandoeningen ook wel met de term CLL/SLL aangeduid.

Heel vaak heeft een CLL-patiënt geen klachten en komt de ziekte toevallig aan het licht, bijvoorbeeld als zijn bloed voor iets anders onderzocht wordt en er veel of afwijkende lymfocyten in aanwezig zijn. Als er wél klachten zijn, zijn die meestal niet zodanig dat de arts meteen aan CLL denkt. De klachten kunnen ook bij vele andere aandoeningen voorkomen. Denk aan:

• vermoeidheid;
• overmatig transpireren 's nachts (nachtzweten);
• gewichtsverlies;
• verhoogde bloedingsneiging;
• vergrote lymfklieren;
• vergrote milt en lever;
• verhoogde kans op infecties.

Bij de meeste patiënten met klachten over vermoeidheid is het lastig een precieze oorzaak aan te wijzen. Het lijkt een bijverschijnsel van de ziekte, net als overmatig transpireren 's nachts en gewichtsverlies. De vermoeidheid kan te maken hebben met te weinig rode bloedcellen (bloedarmoede). Dit kan veroorzaakt worden doordat de lymfocyten de aanmaak van rode bloedcellen bemoeilijken, of omdat ze aanzetten tot versnelde afbraak van rode bloedcellen.

Tekort aan bloedplaatjes

Om dezelfde redenen (verminderde aanmaak of versnelde afbraak) kan er ook een tekort ontstaan van bloedplaatjes. Dat zorgt ervoor dat bloedingen minder goed gestelpt worden. Hierdoor kunnen neusbloedingen of tandvleesbloedingen ontstaan, of kunnen wondjes langer bloeden. Ook kan een ernstige bloeding in de darmen ontstaan, maar dat is zeldzaam.

Vergrote lymfklieren

Vergrote lymfklieren kunnen zich onzichtbaar in buik of borstholte bevinden, maar ook als zichtbare zwellingen in de hals, de oksels en de liezen. Een vergrote lever of milt wordt meestal niet zelf opgemerkt, maar kan leiden tot minder eetlust door druk op de maag.

Verstoorde afweer

Bij CLL is de afweer van het lichaam gestoord. Er zijn minder afweerstoffen (antilichamen, gamma-globulines) in het bloed. Er zijn niet alleen te veel lymfocyten, ze functioneren ook niet goed meer. De normale afweer wordt dus minder, waardoor patiënten met CLL meer kans hebben een infectie te krijgen.

Bij het onderzoek naar de diagnose CLL vraagt de hematoloog naar de algehele conditie, symptomen van koorts, gewichtsverlies, nachtzweten en infecties. Daarnaast let de arts op vergrote lymfklieren in hals, oksel en liezen, en hoe lever en milt voelen.

Bloedonderzoek

De diagnose CLL wordt gesteld door bloedonderzoek. Meestal is het een gemakkelijke diagnose, omdat de CLL-cellen voor een laboratoriumanalist goed te herkennen zijn. Er zijn echter ziektebeelden die op CLL lijken. Daarom is het belangrijk dat de bloedcellen goed onderzocht worden met aanvullende technieken. Een zo'n techniek heet flowcytometrie, een kleurmethode waarmee kan worden bewezen dat de afwijkende cellen inderdaad CLL-cellen zijn, afstammend van lymfocyten.

Beenmergonderzoek

Voor de diagnose CLL is een beenmergonderzoek niet noodzakelijk. Soms zal de hematoloog wel beenmergonderzoek willen doen, als er tekorten van andere bloedcellen zijn. Voor onderzoek van het beenmerg wordt een beenmergpunctie en soms ook een beenmergbiopsie gedaan. Deze ingreep gebeurt meestal in het bekken.  Een beenmergpunctie is nodig om het beenmerg te kunnen onderzoeken. Het beenmerg wordt daarbij met een holle naald uit het binnenste gedeelte van het bot opgezogen, meestal aan de achterkant van het bekken. Dat gebeurt onder plaatselijke verdoving. Toch is de ingreep helaas niet pijnloos, omdat het bot zelf niet verdoofd kan worden. Bij een beenmergbiopsie wordt een soort dunne appelboor in het bot gezet. Via die boor wordt een pijpje bot uit het bekken gehaald.  De hele procedure duurt tien tot vijftien minuten. De punctie zelf duurt slechts enkele seconden, het nemen van een biopt duurt iets langer.

Aanvullend onderzoek

De klachten en de resultaten van het lichamelijk onderzoek en het bloedonderzoek kunnen aanleiding zijn voor aanvullend onderzoek. Voorbeelden daarvan zijn:

• echografie om de grootte van de milt en eventuele klierpakketten in de buik vast te stellen;
• CT-scan van hals, borst en buik om vergrote lymfklieren nauwkeurig op te meten;
• een stukje van een vergrote lymfklier wegnemen voor onderzoek door de patholoog-anatoom.

Diagnose

Om de diagnose CLL te kunnen stellen moeten de volgende afwijkingen in het bloed aanwezig zijn:

• onder de microscoop toont het bloed een eentonig beeld van kleine lymfocyten en kapotgestreken lymfocyten (Gumprechtse schollen genaamd);
• oppervlakte-eiwitten op de buitenkant van de lymfocyten, die passen bij CLL: CD5+, CD19+, CD23+ en zwak CD20+;
• meer dan 5 x 10⁹ B-lymfocyten per liter bloed.

Hoe ver is de ziekte gevorderd?

Om vast te stellen hoe ver de CLL gevorderd is, kijkt de hematoloog naar bepaalde problemen die de patiënt ondervindt en gebruikt hij schema's om de ernst van CLL in te delen. De meest gebruikte schema's zijn die van Binet en Rai.

Stadiumindeling volgens Binet:

• stadium A - laag risico - hoogstens twee lymfklierstations vergroot;
• stadium B - gemiddeld risico - drie of meer vergrote lymfklierstations;
• stadium C - hoog risico - bloedarmoede en/of een tekort aan bloedplaatjes.

Stadiumindeling volgens Rai:

• stadium 0 - laag risico - alleen een verhoogd aantal lymfocyten (lymfocytose);
• stadium I - laag risico - verhoogd aantal lymfocyten én vergrote lymfklieren;
• stadium II - gemiddeld risico - verhoogd aantal lymfocyten én vergrote lever en/of milt;
• stadium III - gemiddeld tot hoog risico - verhoogd aantal lymfocyten én bloedarmoede (Hb < 6,8 mmol/l);
• stadium IV - hoog risico - verhoogd aantal lymfocyten én tekort aan bloedplaatjes (< 100 x 10⁹/l).

Is de ziekte wel of niet gevoelig voor chemotherapie?

Als in de CLL-cellen een specifieke genafwijking zit (TP53-mutatie of del (17p)), dan is de ziekte niet (goed) gevoelig voor chemotherapie. Als er behandeling nodig is, kan dat met bijvoorbeeld ibrutinib en venetoclax. Dat zijn signaalremmers (zogenaamde small molecules) die de signalen in een cel kunnen blokkeren waardoor de cel zich niet meer kan delen of dood gaat.

Spanning en onzekerheid

Totdat de diagnose definitief is heb je vast veel vragen over je ziekte, die de arts nog niet kan beantwoorden. Dat kan spanning en onzekerheid met zich meebrengen, zowel bij jou als bij je naasten. Het helpt als je weet wat er bij de verschillende onderzoeken gaat gebeuren. Die informatie krijg je niet altijd vanzelf. Vraag er daarom naar op de afdelingen waar de verschillende onderzoeken plaatsvinden. Stel je ongerustheid ook aan de orde als je met je dokter praat. Vraag goed door en neem gerust je partner of iemand anders mee. Wees niet bang om lotgenotencontact te zoeken. De lotgenoten aan de andere kant van de lijn zijn graag bereid jouw vragen te beantwoorden. Zij zijn zelf ervaringsdeskundige, dus ze weten hoe het is om in spanning en onzekerheid te verkeren.

Behandelplan

Als eerste wordt er een behandelplan opgesteld. Dat gebeurt op grond van richtlijnen die de hematologen afgesproken hebben. Het plan wordt vastgesteld in nauwe samenspraak tussen de behandelend hematoloog en jou als patiënt.

Zo'n behandelplan is heel belangrijk en het gesprek erover tussen behandelaar en patiënt nog belangrijker. Realiseer je voortdurend dat het over jou gaat, dat je dus ook wat te zeggen en te beslissen hebt. Laat je goed informeren, stel vragen en laat de hematoloog niet weggaan voordat je een duidelijk beeld hebt van wat er komen gaat. En spreek anders af om er snel nog eens over te praten, zodat je tijd hebt erover na te denken en er met anderen over te praten.

Expertisecentrum

Nederland kent een systeem met tien expertisecentra. Elk ziekenhuis kan een centrum raadplegen voor overleg en advies over hematologische zorg. Als er overleg is geweest met een expertisecentrum, wordt in het patiëntendossier aangegeven met wie en wanneer dat is gebeurd en wat de uitkomsten waren. De hematoloog zal je de resultaten van deze consultatie mededelen. Doet hij dat niet uit zichzelf, vraag er gerust naar.

Wel of niet behandelen

De ziekte CLL ontwikkelt zich niet bij elke patiënt op dezelfde manier. Bij ongeveer dertig procent van de patiënten verloopt de ziekte traag. Bij die mensen wordt de ziekte toevallig ontdekt, zijn er geen klachten en is er ook niet meteen behandeling nodig. Dan ligt een wait-and-seebeleid voor de hand. Natuurlijk moeten ze wel af en toe op controle komen, maar meestal gaan ze op hoge leeftijd dood aan andere oorzaken.

Bij een klein deel van de patiënten, zo’n tien procent, is er meteen sprake van een agressieve ziekte, net als bij andere kankers. Er zijn veel klachten en er moeten zware behandelingen ingezet worden om de ziekte te lijf te gaan.

Bij zestig procent van de patiënten houdt de ziekte zich de eerste vijf tot tien jaar rustig, maar breekt er daarna toch een periode aan waarin de CLL agressiever wordt en behandeld moet worden.

Helaas is CLL nog niet te genezen. Dit betekent dat de effecten van een eventuele behandeling moeten worden afgewogen tegen de nadelen ervan. Bij de meeste patiënten die behandeld worden, zal het aantal CLL-cellen sterk afnemen, maar de ziekte zal in de loop van de tijd altijd weer terugkomen. Aangezien veel patiënten helemaal geen klachten hebben en ook weinig risico lopen, is het gerechtvaardigd om met behandeling te wachten tot de ziekte symptomen geeft. Anders is het middel erger dan de kwaal. Het gaat om een balans tussen voor- en nadelen, waar patiënt en arts samen over praten en beslissen.

Behandelindicaties

Zoals eerder genoemd is een vergevorderd stadium van de ziekte een reden om te beginnen met behandelen. Bij een minder vergevorderd stadium is er volgens de richtlijnen reden om te starten als er sprake is van tenminste één kenmerk van een 'actieve ziekte'. Deze kenmerken zijn:

• ziektegerelateerde symptomen (meer dan tien procent gewichtsverlies in het laatste halfjaar, extreme vermoeidheid, meer dan twee weken lang koorts boven de 38,6 °C zonder dat er sprake is van infecties, nachtzweten zonder infecties);
• ontwikkeling of verergering van bloedarmoede of tekort aan bloedplaatjes;
• afbraak van rode bloedcellen of bloedplaatjes die niet goed reageert op behandeling met medicijnen (steroïden);
• een sterk vergrote milt of een milt die snel groter wordt;
• sterk opgezette lymfklieren of klieren die snel groter worden;
• een stijging van het aantal kwaadaardige lymfocyten met meer dan vijftig procent binnen twee maanden, of een verdubbeling van het aantal in minder dan zes maanden.

Richtlijn behandeling CLL

Vanuit de CLL-behandelaars (verenigd in de HOVON-werkgroep CLL) is in februari 2020 een nieuwe richtlijn opgesteld. Omdat er geen standaardbehandeling is, staat in de richtlijn een onderverdeling op basis van de conditie van de patiënt en de kenmerken van de ziekte. Deze onderverdeling is als volgt:

• fitte patiënten die voor het eerst een behandeling krijgen:
  fludarabine-cyclofosfamide-rituximab (orale chemotherapie met intraveneuze immuuntherapie);
• niet fitte/oudere patiënten die voor het eerst een behandeling krijgen:
  chloorambucil-met monoklonale anti-CD20 (orale chemotherapie met intraveneuze immuuntherapie);
• patiënten met de genafwijking TP53-mutatie of del(17p):
  ibrutinib (orale signaalremmer type kinaseremmer). Een alternatief is venetoclax (orale signaalremmer type BCL2remmer).

Patiënten, bij wie de ziekte na behandeling terugkomt, kunnen opnieuw dezelfde behandeling krijgen of, als dat nodig is, een alternatief. Dat laatste is het geval als de CLL kort na de behandeling is teruggekomen en als er een specifieke genafwijking in de CLL-cellen zit (TP53-mutatie of del(17p)), omdat de ziekte dan niet gevoelig is voor chemotherapie.

Alternatieve vervolgbehandelingen

Als de CLL niet meer gevoelig is voor chemotherapie, zijn er alternatieve vervolgbehandelingen:
• ibrutinib (orale signaalremmer type kinaseremmer);
• idelalisib gecombineerd met rituximab (orale signaalremmer type kinaseremmer met intraveneuze immuuntherapie);
• venetoclax (orale signaalremmer type BCL-2 remmer).

Chemotherapie

Chemotherapie is de behandeling van kanker met celdodende medicijnen. De behandeling is erop gericht de ziekte onder controle te krijgen. Er zijn verschillende soorten chemotherapie, elk met een eigen werking. De medicijnen kunnen op verschillende manieren worden toegediend: per infuus, als tablet of met injecties. Via het bloed verspreiden zij zich door het lichaam. Daardoor kunnen ze op vrijwel alle plaatsen de kankercellen bereiken. Vaak worden er combinaties van medicijnen gegeven.

CLL-patiënten krijgen maximaal zes maanden chemotherapie. Bij veel patiënten lukt het om met deze behandeling de productie van kwaadaardige bloedcellen tot staan te brengen of af te remmen. Hierdoor nemen de klachten af of verdwijnen ze en verbetert de conditie. Wanneer de milt vergroot was, wordt die vaak weer normaal. Lymfklieren die opgezet waren, slinken weer.

Immuuntherapie

Het afweersysteem kan afwijkende cellen onderscheiden van gezonde cellen, en de afwijkende dan aanvallen en uitschakelen. Maar het gebeurt regelmatig dat kankercellen niet als vreemd worden herkend en dat er geen afweerreactie optreedt. Het afweersysteem werkt dan niet goed. Immuuntherapie helpt het natuurlijke afweersysteem om kankercellen te herkennen en te vernietigen.

Immuuntherapie bij CLL bestaat uit het toedienen van zogenaamde monoklonale antilichamen. Dit wordt altijd gecombineerd met chemotherapie of signaalremmers. Men spreekt dan van immuunchemotherapie of combinatietherapie. Monoklonale antilichamen herkennen de kankercellen aan eigenschappen die zich op de buitenkant van die cellen bevinden.

Signaalremmers

Dit zijn kleine moleculen die de signaaloverdracht in de CLL-cel blokkeren en daardoor leiden tot afsterven van de cel. Specifieke signaalremmers die beschikbaar zijn voor CLL zijn de kinaseremmers ibrutinib en idelalisib en de BCL-2 remmer venetoclax. Deze middelen moeten dagelijks worden ingenomen, zolang er een goede reactie op de behandeling is.

Stamceltransplantatie

Een klein aantal CLL-patiënten krijgt een stamceltransplantatie, die voor langdurige onderdrukking van CLL kan zorgen en misschien zelfs wel voor volledige genezing. Het is bovendien werkzaam bij chemo-ongevoeligheid.

Bij CLL wordt meestal de zogenaamde allogene stamceltransplantatie toegepast. Hierbij worden de stamcellen van een geschikte donor gebruikt. Bij voorkeur is dat een verwante donor, een broer of zus van de patiënt. Donorcellen zijn in staat om de kwaadaardige leukemiecellen van de patiënt op te ruimen.

Of een CLL-patiënt hiervoor in aanmerking komt, hangt af van leeftijd, conditie en kenmerken van de ziekte. Aan een stamceltransplantatie gaat namelijk een zware behandeling vooraf met chemotherapie, soms ook met totale lichaamsbestraling. En aan de transplantatie zelf zijn grote risico's verbonden. Patiënt en arts moeten dus een goede afweging maken. De behandeling wordt alleen in een klein aantal gespecialiseerde ziekenhuizen gedaan. Hematon heeft patiënteninformatie over zowel autologe als allogene stamceltranspantatie.

Bijwerkingen en ondersteunende therapie

Tijdens je behandeling kun je te maken krijgen met bijwerkingen. Soms wordt ondersteunende therapie gegeven, deels om de bijwerkingen tegen te gaan.

Trials

Een trial of studie is een wetenschappelijk onderzoek. Vaak worden daarbij twee behandelmethoden met elkaar vergeleken. De onderzoekers kijken dan bijvoorbeeld naar het effect en de bijwerkingen van de behandeling. Het voordeel van meedoen aan een trial is dat je behandeld wordt volgens de laatste inzichten en naar een strak protocol. Bovendien word je binnen een trial extra zorgvuldig gevolgd en begeleid. Vraag aan je hematoloog of je in aanmerking komt voor een trial die nu loopt of binnenkort start.